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PEG 修饰人粒细胞集落刺激因子介绍
人阅读 发布时间：2023-09-15 17:44
人粒细胞集落刺激因子 (human granulocyte colony stimulating factor，hG-CSF) 属于造血生长因子家族。hG-CSF 是由单核巨噬细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞合成的蛋白，由 174 个氨基酸组成，分子量为 19.6kDa。hG-CSF 的主要作用机理有：(1) 特异地作用于骨髓粒细胞和巨噬细胞的前驱细胞，促进其向成熟粒细胞分化、增殖；(2) 作用于骨髓成熟中性粒细胞，促进其从骨髓向外周血释放；(3) 激活成熟粒细胞的功能，增强其游走、吞噬及杀菌能力，延长其存活时间；(4) 刺激骨髓造血干细胞向外周血释放。
hG-CSF 在临床上有非常广泛的用途，治疗各种原因引起的中性粒细胞减少症，目前主要用于防治化疗及放疗后引起的骨髓抑制；此外还用于自身骨髓移植、某些类型的白血病、艾滋病的白细胞减少和再生障碍性贫血等，均显示具有显著的疗效。全球市场超 80 亿美元。
rhG-CSF（重组人粒细胞集落刺激因子）是 G-CSF 通过生物工程技术人工合成的人源化制剂，在体内的清除途径共有 4 种：肾小球滤过（约占 60%～73%）、蛋白酶代谢（约占 20%）、受体介导的清除（中性粒细胞绝对计数 ANC＞1×109/L 时）和抗药抗体的清除，从而导致 rhG-CSF 半衰期较短（仅 3.5 小时左右），不足以维持有效的 EC50，因此需要频繁注射给药（至少每天给药 1 次），血药浓度波动大，难以取得足够理想的临床治疗效果。
PEG-rhG-CSF 是 rhG-CSF 经聚乙二醇修饰后得到的长效制剂。聚乙二醇的修饰有效改善了药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征。PEG-rhG-CSF 的相对分子量由 19.6KD 增加至 40KD，减少了肾小管滤过；PEG 的修饰增加了分子柔顺性并形成壳结构，避免蛋白酶代谢，减少了巨噬细胞的吞噬。因此，PEG 的修饰使得药物清除率得到降低，半衰期延长至 48-60 小时。
rhG-CSF 的聚乙二醇化明显降低了肾脏和蛋白酶的清除途径，因此受体介导的清除方式成为决定 PEG-rhG-CSF 药物血药浓度的关键。研究表明，当 ANC 升高超过 1×109/L 时，PEG-rhG-CSF 的血药浓度急剧下降，这是一种高效的、可控的依赖 ANC 表达 G-CSF 受体的「自我调节」清除途径。研究数据亦显示，化疗前，PEG-rhG-CSF 的清除速率较快，稳态维持时间仅 1 天。化疗后，粒细胞数量降低，PEG-rhG-CSF 清除速率亦随之变得缓慢，稳态维持时间为给药后 2-8 天，第 12 天左右粒细胞数量恢复正常，药物亦随之迅速清除。每个化疗周期只需用药一次，可避免反复注射 rhG-CSF 给病人带来的痛苦，以及长时间医患接触带来的感染可能；另外，PEG 分子没有毒性和免疫原性，并可被肌体安全清除，从而使药物的免疫原性和抗原性降低，提高了安全性；PEG 化使药物溶解性增加、生物利用度提高、制剂稳定性增强，其升白作用更平稳。
传统的 PEG 随机修饰蛋白质多以赖氨酸的Ԑ-NH2 为修饰目标, 由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多, 难以控制药物和 PEG 偶联的部位及偶联的 PEG 数目。这种随机修饰方式, 常会导致药物活性降低甚至丧失。相反, 定向修饰能够选择基团进行修饰, 避免或减少对活性位点的修饰, 并且较好地控制修饰程度, 有利于产品质控和工业化生产。现已成为 PEG 修饰药物技术的重要研究方向。PEG-醛的修饰条件温和，交联时未引进其他活性基团，且与氨基形成稳定连接，若在低 PH 下可仅对 N-末端修饰，因此对蛋白质活性影响较小，同时方便产物的纯化和鉴定。近几年，国内有不少科研单位和企业均在积极研究开发国产化 PEG 化重组人粒细胞集落刺激因子制剂。
华腾制药也积极布局 PEG 化长效药物，在多肽和蛋白药物方面进行研发。PEG-rhG-CSF 项目已经自主制备了目的蛋白，并且 PEG 衍生化成功。
hG-CSF 在临床上有非常广泛的用途，治疗各种原因引起的中性粒细胞减少症，目前主要用于防治化疗及放疗后引起的骨髓抑制；此外还用于自身骨髓移植、某些类型的白血病、艾滋病的白细胞减少和再生障碍性贫血等，均显示具有显著的疗效。全球市场超 80 亿美元。
rhG-CSF（重组人粒细胞集落刺激因子）是 G-CSF 通过生物工程技术人工合成的人源化制剂，在体内的清除途径共有 4 种：肾小球滤过（约占 60%～73%）、蛋白酶代谢（约占 20%）、受体介导的清除（中性粒细胞绝对计数 ANC＞1×109/L 时）和抗药抗体的清除，从而导致 rhG-CSF 半衰期较短（仅 3.5 小时左右），不足以维持有效的 EC50，因此需要频繁注射给药（至少每天给药 1 次），血药浓度波动大，难以取得足够理想的临床治疗效果。
PEG-rhG-CSF 是 rhG-CSF 经聚乙二醇修饰后得到的长效制剂。聚乙二醇的修饰有效改善了药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征。PEG-rhG-CSF 的相对分子量由 19.6KD 增加至 40KD，减少了肾小管滤过；PEG 的修饰增加了分子柔顺性并形成壳结构，避免蛋白酶代谢，减少了巨噬细胞的吞噬。因此，PEG 的修饰使得药物清除率得到降低，半衰期延长至 48-60 小时。
rhG-CSF 的聚乙二醇化明显降低了肾脏和蛋白酶的清除途径，因此受体介导的清除方式成为决定 PEG-rhG-CSF 药物血药浓度的关键。研究表明，当 ANC 升高超过 1×109/L 时，PEG-rhG-CSF 的血药浓度急剧下降，这是一种高效的、可控的依赖 ANC 表达 G-CSF 受体的「自我调节」清除途径。研究数据亦显示，化疗前，PEG-rhG-CSF 的清除速率较快，稳态维持时间仅 1 天。化疗后，粒细胞数量降低，PEG-rhG-CSF 清除速率亦随之变得缓慢，稳态维持时间为给药后 2-8 天，第 12 天左右粒细胞数量恢复正常，药物亦随之迅速清除。每个化疗周期只需用药一次，可避免反复注射 rhG-CSF 给病人带来的痛苦，以及长时间医患接触带来的感染可能；另外，PEG 分子没有毒性和免疫原性，并可被肌体安全清除，从而使药物的免疫原性和抗原性降低，提高了安全性；PEG 化使药物溶解性增加、生物利用度提高、制剂稳定性增强，其升白作用更平稳。
传统的 PEG 随机修饰蛋白质多以赖氨酸的Ԑ-NH2 为修饰目标, 由于赖氨酸在蛋白质内通常数量较多, 难以控制药物和 PEG 偶联的部位及偶联的 PEG 数目。这种随机修饰方式, 常会导致药物活性降低甚至丧失。相反, 定向修饰能够选择基团进行修饰, 避免或减少对活性位点的修饰, 并且较好地控制修饰程度, 有利于产品质控和工业化生产。现已成为 PEG 修饰药物技术的重要研究方向。PEG-醛的修饰条件温和，交联时未引进其他活性基团，且与氨基形成稳定连接，若在低 PH 下可仅对 N-末端修饰，因此对蛋白质活性影响较小，同时方便产物的纯化和鉴定。近几年，国内有不少科研单位和企业均在积极研究开发国产化 PEG 化重组人粒细胞集落刺激因子制剂。
华腾制药也积极布局 PEG 化长效药物，在多肽和蛋白药物方面进行研发。PEG-rhG-CSF 项目已经自主制备了目的蛋白，并且 PEG 衍生化成功。
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